Славата на Матю Пери идва с ролята си на Чандлър Бинг в 10-те сезона и 234-те епизода на хитовия ситком "Приятели", снимани от 1994 до 2004 година. По-късно има успешни роли и в много други продукции, като "Бевърли Хилс, 90210", "Али Макбийл", "Западното крило" и т.н.

През 1997 г. се снима със Салма Хайек във филма "Бързата работа". През 2002 се снима във филма "Призовка за Сара", където му партнира Елизабет Хърли. През 2000 и 2004 г. участва в успешните комедии "Девет ярда" и "Десет Ярда", а през 2009 г. участва в "Отново на 17". Общо в кариерата си е номиниран четири пъти за награда "Еми". През 2002 г. е номиниран за "Еми" в категория "главна мъжка роля" за сериала "Приятели", през 2003/2004 е номиниран в категория "гостуващ актьор" за "Западното крило", а през 2007 г. е номиниран в категория "главна мъжка роля" за телевизионния филм "Историята на Рон Кларк".

Матю Пери не е приемал роля от 2017 г. Докато екранната му персона почти винаги е била приветлива и оптимистична, той страдаше от пристрастяване към наркотици и алкохол и по-специално към болкоуспокояващи. Актьорът се е борил с пристрастяването към медикамента викодин, като е влизал и излизал от различни клиники за рехабилитация още докато е изпълнявал ролята си на Чандлър Бинг в "Приятели".